欠陥のあるタンパク質鎖の合成は、有毒な凝集体の形成をもたらす

Anonim

タンパク質凝集体は、アルツハイマー病またはハンチントン病のような疾患における神経細胞の死の1つの理由であると考えられている。 マックスプランク生化学研究所の研究者がNatureの現在の問題を報告しているので、彼らは現在、凝集体の発生のための新しい細胞メカニズムを解読している。 タンパク質の生産における停止シグナルの欠如は、タンパク質の末端で長いリジン鎖に誤ってつながる。 これは、細胞のタンパク質工場であるリボソームをブロックします。 健康な細胞はブロックされたリボソームを検出し、無駄なタンパク質を急速に破壊します。 必要な品質管理機構が適切に機能しない場合、欠陥タンパク質が蓄積して有毒な凝集体を形成する。

今後、神経変性疾患を治療するために、マックスプランク生化学研究所の細胞生化学部門長であるウルリッヒ・ハルトル(Ulrich Hartl)研究チームと長年にわたり、神経細胞の死の原因となる細胞を研究してきました。 決定的な原因は、ミスフォールドタンパク質のタンパク質沈着物 - 凝集物であると考えられている。 「タンパク質青写真の欠陥によって凝集体の形成が促進され、内部の品質管理機構によって検出されないことを証明することができました」と、Sae-Hun Parkと共同研究の最初の著者である崔永淳(Choe Young-Jun)

各細胞において、タンパク質は、小型分子機械として働く重要な機能を果たす。 「DNAは、細胞の核に存在するタンパク質の青写真の巨大なライブラリーであると考えられます。タンパク質を製造するためには、まず青色のコピーであるmRNAが作られ、これが細胞核からリボソームに向けられ、これはアミノ酸からタンパク質を作ります」とChoeは述べています。

必須停止信号

mRNAは開始シグナル、タンパク質構造に関する情報、停止シグナル、そして最後にポリ(A)テイルを含む。 青写真が放射線や変異原性物質などによって損傷した場合、この停止信号が失われる可能性があります。 その結果、タンパク質がリボソームで製造されると、完成したタンパク質を放出することができなくなる。 代わりに、ポリ(A)尾部が青写真として解釈され、追加のアミノ酸が結合さ​​れる。 結果として正に荷電したリジン鎖がタンパク質工場をブロックし、タンパク質の製造が停止する。

健康な細胞は、タンパク質の製造に関して非常に効率的な品質管理プロセスを有する。 ミスフォールドされた無駄なタンパク質が選択、修復、または急速に破壊されます。 Ltn1pは品質管理の重要な要素です。 「Ltn1pが病理学的に改変された細胞において活性でない場合、または品質管理の他の成分が欠落している場合、欠陥タンパク質は細胞内に蓄積し、凝集体を形成する」とParkは述べている。

マウスモデルを使用することで、研究者は品質管理の誤動作の致命的な結果を実証できるようになりました。 関連する突然変異を有する動物は、進行した神経変性の症状および制限された移動能力を示す。

粘着性の塊

発生するタンパク質凝集体は、粘着性の表面を有し、種子として作用する。 彼らは最終的に、欠陥のない、細胞にとって不可欠な機能するタンパク質にも結合する。 その結果、細胞は不安定化し、長期的には損傷を受ける。 興味深いことに、Ulrich Hartlによれば、細胞はこの点で既知のパターンに従っているようです。 「自発的に凝集体を形成し、神経変性疾患ハンチントン病の発症の原因となるタンパク質ハンチンチンに関する以前の研究から、タンパク質凝集体も欠損のない必須タンパク質に結合することはすでにわかっている」

「我々の結果は、神経変性障害の発症の可能性のあるメカニズムを実証するだけでなく、タンパク質が凝集物を形成して細胞を損傷させる方法のもう一つの例を見出した。これは、タンパク質の凝集の抑制この研究の結果を要約して、Hartlは次のように述べています。

menu
menu